¿QUÉ ES ATEROSCLEROSIS?

Enfermedad cardiovascular aterosclerótica: la utilidad de la proteína
C reactiva en la identificación de la placa «vulnerable»
y del paciente «vulnerable»Ramón Arroyo-Espligueroa, Pablo Avanzasb y Juan C. Kaskic
aHospital General Universitario. Guadalajara. España.
bHospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
cCoronary Artery Disease Research Unit. Department of Cardiological Sciences. St. George’s Hospital
Medical School. Londres. Reino Unido.
Correspondencia: Prof.



A pesar de los avances en investigación cardiovascular,
tanto clínica como básica, la enfermedad arterial
coronaria sigue siendo una de las principales causas de
muerte y discapacidad en el mundo occidental. La inflamación
de la pared arterial se ha consolidado como
un mecanismo etiopatogénico implicado en la iniciación,
el desarrollo y la inestabilización del proceso
aterogénico. De hecho, la aterosclerosis es considerada
actualmente una enfermedad inflamatoria. Entre los
marcadores biológicos de este proceso inflamatorio
(proteína sérica A del amiloide, fibrinógeno, recuento
leucocitario, neopterina, moléculas de adhesión endotelial,
citocinas, etc.), la proteína C reactiva (PCR) es
el que mayor esfuerzo investigador ha concentrado en
los últimos años.
La evidencia acumulada hasta el momento actual
sugiere que la PCR de alta sensibilidad representa un
predictor de riesgo cardiovascular, tanto en pacientes
con enfermedad coronaria como en sujetos aparentemente
sanos. De hecho, recientemente se ha sugerido
que la PCR es un predictor de riesgo más potente que
los valores de colesterol unido a lipoproteínas de baja
densidad (cLDL) y añade valor pronóstico al de la escala
convencional de Framingham1. Diversos tratamientos
farmacológicos que han demostrado reducir
la morbimortalidad en pacientes con enfermedad cardiovascular
y en individuos aparentemente sanos,
como la aspirina, los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-
CoA (HMG-CoA) reductasa, los inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA),
las tienopiridinas y los agonistas del receptor activado
EDITORIALES
Enfermedad cardiovascular aterosclerótica: la utilidad de la proteína
C reactiva en la identificación de la placa «vulnerable»
y del paciente «vulnerable»
Ramón Arroyo-Espligueroa, Pablo Avanzasb y Juan C. Kaskic
aHospital General Universitario. Guadalajara. España.
bHospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
cCoronary Artery Disease Research Unit. Department of Cardiological Sciences. St. George’s Hospital
Medical School. Londres. Reino Unido.
Correspondencia: Prof. J.C. Kaski.
Director of Coronary Artery Disease Research Unit.
Head, Department of Cardiological Sciences. St. George’s Hospital
Medical School.
Cranmer Terrace, London SW17 0RE. United Kingdom.
Correo electrónico: jkaski@sghms.ac.uk
del peroxisoma proliferador (PPAR) también han demostrado
reducir la inflamación arterial y los valores
sanguíneos de PCR. Sin embargo, actualmente se desconoce
si la inhibición de la inflamación y la consecuente
reducción de la PCR se traducen en una disminución
de los eventos clínicos. En el caso de las
estatinas o de los IECA, el beneficio en términos de
mortalidad no parece explicarse sólo por sus efectos
hipolipemiantes o antihipertensivos, respectivamente,
sino que parecen estar mediados, al menos en parte,
por sus efectos antiinflamatorios. En el Air
Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention
Study (AFCAPS/TexCAPS), un estudio de prevención
primaria en 5.742 sujetos de riesgo bajo-moderado
para el desarrollo de eventos cardiovasculares, el tratamiento
con lovastatina fue altamente efectivo en la reducción
de eventos entre los sujetos con valores basales
de cLDL superiores a 149 mg/dl (mediana de la
distribución de cLDL en la población global del estudio).
Sin embargo, el tratamiento con lovastatina se
mostró igual de eficaz en reducir el desarrollo de
eventos en sujetos con valores de cLDL normales y de
PCR elevados2. Los resultados de este estudio son interesantes
porque confirmaron que los valores elevados
de PCR son predictores del riesgo cardiovascular
y que la determinación de la PCR unida al screening
lipídico mejora la valoración global del riesgo y, además,
porque sugirieron que los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa son efectivos incluso en pacientes
aparentemente sanos sin hipercolesterolemia pero
que presentan una tendencia al desarrollo de eventos
cardiovasculares detectada por la elevación de la PCR.
De hecho, la reciente guía clínica de la American
Heart Association/Centers for Disease Control and
Prevention (AHA/CDC) considera una indicación de
clase IIa la determinación de PCR de alta sensibilidad
en la estratificación del riesgo cardiovascular en prevención
primaria, especialmente en los individuos con
un riesgo global de eventos coronarios moderado (10-
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VÉASE ARTÍCULO EN PÁGS. 382-7
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Framingham), en los que el médico necesita información
adicional para decidir la realización de pruebas
diagnósticas, para recomendar una modificación más
agresiva del estilo de vida o para instaurar tratamientos
cardioprotectores (aspirina, estatinas, IECA, etc.)3.
La PCR es también un predictor de recurrencia de
eventos cardiovasculares y muerte, tanto a corto como
a largo plazo, en pacientes con síndromes coronarios
agudos (SCA), e incluso se ha demostrado su capacidad
pronóstica independiente de otros marcadores de
riesgo, como las troponinas o el péptido natriurético
tipo B4. Sanchís et al5 analizan, en este número de la
REVISTA ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA, la relación entre
la PCR de alta sensibilidad, la troponina I y la complejidad
angiográfica de la lesión causante en 125 pacientes
con SCA sin elevación del segmento ST y con enfermedad
coronaria significativa de un vaso5. En este
estudio, los pacientes con valores elevados de PCR
presentaban una mayor frecuencia de lesión causante
trombótica, de lesiones con flujo TIMI < 3 y de concentraciones
elevadas de troponina I. Por tanto,
Sanchís et al5 sugieren que tanto la actividad inflamatoria
de la pared vascular como la del foco de necrosis
miocárdica podrían estar implicadas en la elevación de
los valores de PCR en pacientes con SCA. Sin embargo,
según refieren los propios autores, la contribución
parcial de la inflamación arterial o del miocardio necrótico
a la elevación de los marcadores de inflamación
depende del momento de la determinación de estos
marcadores. La PCR de alta sensibilidad fue
determinada a una mediana de 72 h desde el ingreso
hospitalario, con una distribución de concentraciones
muy amplia que en el caso de los pacientes con lesiones
causantes trombóticas presentaba un rango intercuartílico
de 6 a 65 mg/l. Teniendo en cuenta que en
este trabajo el 85% de las lesiones causantes trombóticas
se identificaron en pacientes con elevación de troponina
I, es difícil saber si la concentración elevada de
PCR que presentan estos pacientes refleja únicamente
la magnitud de la reacción inflamatoria inespecífica de
fase aguda a la necrosis miocárdica, el proceso inflamatorio
que lleva a la inestabilización coronaria aterosclerótica
o la combinación de ambos mecanismos.
En estudios previos, Katritsis et al6 encontraron una
significativa relación entre los valores de PCR y la
complejidad angiográfica de la placa aterosclerótica,
específicamente con la presencia de trombosis intracoronaria,
la localización excéntrica de la lesión y la
irregularidad en sus contornos6. Aunque es posible
que la morfología de las lesiones angiográficas identifique
un número elevado de placas vulnerables, no todas
las características angiográficas que definen una
placa aterosclerótica como «compleja» o de tipo C en
la clasificación de la AHA/ACC son consecuencia de
un proceso inflamatorio agudo o reflejan la persistencia
o la actividad del proceso aterogénico inicial. Sin
embargo, es más probable que los marcadores angiográficos
de complejidad reflejen una placa inflamada
inestable en pacientes con SCA, como los incluidos
en el estudio de Sanchís et al5, que en pacientes con
angina crónica estable. Pero en el momento actual es
realmente el contexto clínico, más que la morfología
angiográfica de la lesión, lo que define la inestabilidad
inflamatoria aguda de la placa. En trabajos de
nuestro grupo, la correlación hallada entre la PCR y la
complejidad angiográfica de la placa en pacientes con
SCA no se mantuvo en pacientes con angina crónica
estable7-9. La ulceración, la irregularidad y la excentricidad,
elementos que definen a una placa compleja,
pueden representar una rotura de placa parcialmente
cicatrizada, una lesión trombótica recanalizada o la
secuela de una placa rota en pacientes con angina estable,
y no necesariamente un evento inflamatorio
agudo. Es la composición (p. ej., infiltrado celular,
núcleo lipídico y moléculas inflamatorias), y no la
morfología angiográfica, lo que realmente determina
la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica. Sin embargo,
y a pesar de la inherente limitación de la angiografía
en la caracterización de la composición de la
placa, la valoración angiográfica de la complejidad
presenta una potente correlación con la vulnerabilidad
valorada por ecografía intravascular (IVUS)10.
Estudios tanto anatomopatológicos como clínicos han
confirmado la relación directa de la PCR y de mecanismos
inflamatorios con la vulnerabilidad de la placa.
Es más, estos estudios han demostrado que en el
SCA existe una afeccción inflamatoria generalizada
pancoronaria que se traduce en el desarrollo de múltiples
placas vulnerables y complejas11-14. Buffon et al11
encontraron una actividad inflamatoria generalizada a
través del árbol coronario independiente de la localización
de la lesión causante. Rioufol et al12 también
encontraron evidencias de esta implicación pancoronaria
al identificar mediante IVUS al menos
2 roturas de placa en el 79% de los pacientes con
SCA. Los mismos resultados se obtuvieron con angioscopia13
y en muestras anatomopatológicas post
mortem. La medición de marcadores inflamatorios,
como la PCR y otros, puede representar un avance en
este sentido y aportar al clínico un marcador asequible
que permita identificar qué lesiones y qué pacientes
sufren un proceso inflamatorio capaz de desencadenar
un evento coronario agudo. Trabajos de nuestro
grupo han demostrado en pacientes con SCA una estrecha
correlación entre diferentes marcadores de inflamación,
como la PCR, la neopterina y el recuento
de neutrófilos, con el número de lesiones angiográficamente
complejas, reflejo de la inestabilización y el
incremento de la vulnerabilidad pancoronaria7,8.
Nuestros resultados indican que la PCR es un marcador
de actividad clínica en pacientes con enfermedad
coronaria y que puede ser considerado como un marcador
biológico del proceso inflamatorio difuso que
origina la inestabilización coronaria multifocal cau-
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Arroyo-Espliguero R, et al. Enfermedad cardiovascular aterosclerótica: la utilidad de la proteína C reactiva en la identificación de la placa «vulnerable»
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sante de los eventos coronarios agudos y de la progresión
de la enfermedad coronaria. El estudio de
Sanchís et al5 también aporta información relevante
en este sentido ya que, a pesar de analizar exclusivamente
a pacientes con enfermedad de un solo vaso, en
su trabajo la PCR se relaciona significativamente con
marcadores de inestabilidad clínica y angiográfica del
proceso coronario aterosclerótico. Con independencia
de esta capacidad pronóstica, la PCR no aporta información
clínica adicional a la que ofrecen la sintomatología
del paciente, las alteraciones electrocardiográficas
y la elevación de los marcadores de daño
miocárdico (troponina I o T) en lo que respecta a la
indicación de procedimientos diagnósticos y la instauración
de tratamientos médicos o invasivos. Sin embargo,
los estudios con PCR y otros marcadores de inflamación
en pacientes con SCA ofrecen una
importante información fisiopatológica sobre la implicación
de mecanismos inflamatorios en la inestabilización
del proceso aterogénico y en el desarrollo de
la placa compleja. Recientemente se ha postulado que
la PCR quizá no sea un mero marcador biológico,
sino un factor de riesgo cardiovascular directamente
implicado en la génesis de la placa aterosclerótica
vulnerable. La PCR ejerce una multitud de efectos en
la biología endotelial, favoreciendo un fenotipo proinflamatorio
y proaterogénico: la PCR disminuye la
transcripción de la óxido nítrico sintetasa endotelial
(eNOS), aumenta los valores de endotelina 1 (ET-1) y
promueve la expresión de moléculas de adhesión endotelial
(ICAM-1, VCAM-1) y de proteínas quimiotácticas
(MCP-1). Resultados de estudios preliminares
incluso sugieren que la PCR activa la vía de señalización
del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-
κB) en las células endoteliales, disminuyendo la diferenciación
y supervivencia de las células progenitoras
endoteliales. Los efectos proaterogénicos de la PCR
no quedan limitados a la afección endotelial, ya que
aumenta la expresión del receptor de la angiotensina
tipo 1 (AT1-R) en las células musculares lisas, promoviendo
su proliferación y migración, así como la producción
de radicales libres de oxígeno15.
El alto riesgo de recurrencia de eventos cardiovasculares
que presentan los pacientes con cifras elevadas
de PCR, la implicación de los marcadores inflamatorios
en la génesis de la placa vulnerable y los hallazgos
del interesante estudio de Sanchís et al5, particularmente
la relación entre la PCR y la presencia de una
lesión causante trombótica y/o con flujo TIMI < 3, generan
una serie de importantes cuestiones clínicas que
deben ser investigadas con estudios especialmente diseñados
para ello. Teniendo en cuenta la estrecha relación
entre la PCR y la vulnerabilidad-complejidad de
la lesión causante, ¿recomiendan las cifras elevadas
de PCR la realización de intervencionismo coronario
percutáneo (ICP) con el uso concomitante de stents e
inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa?, ¿recomiendan
la utilización de dispositivos de protección distal
durante el ICP?, ¿recomiendan el tratamiento previo
con estatinas, incluso en los pacientes con cifras de colesterol
normales? Es más, dado el alto riesgo de eventos
tras el ICP en pacientes con concentraciones elevadas
de PCR16, ¿debería retrasarse el ICP hasta la
normalización de dichas cifras? Independientemente
de las acciones encaminadas a la estabilización clínica
de la placa causante, y teniendo en cuenta la utilidad
de la PCR como marcador biológico del proceso de
vulnerabilidad pancoronaria7,8,14, la identificación del
paciente «vulnerable» mediante la PCR y una estrategia
médica basada en la reducción de las concentraciones
de PCR tras la instauración progresiva de
medicaciones con demostrados efectos arteriales antiinflamatorios
(aspirina y clopidogrel, estatinas,
IECA, agonistas de los PPAR como los fibratos y las
tiazolidinedionas, y tal vez los bloqueadores beta) podrían
controlar, incluso revertir, el proceso inflamatorio
aterosclerótico y reducir el riesgo de muerte, infarto
de miocardio o ictus, así como la necesidad de
revascularización y rehospitalización. Por último, también
debemos preguntarnos si la PCR es realmente el
marcador de inflamación más adecuado para identificar
el riesgo de recurrencia de eventos cardiovasculares
en pacientes con SCA. El estudio «Systemic
Inflammation Evaluation in patients with non-ST segment
elevation Acute coronary syndromes» (SIESTA)
17 ha sido diseñado con este propósito y sus resultados
se esperan en los próximos meses. Según los
resultados obtenidos en estudios previos y los hallazgos
de Sanchís et al5, es probable que el uso de marcadores
de inflamación represente un importante avance
en la identificación de los pacientes vulnerables, quienes
pueden obtener claros beneficios con la instauración
de tratamientos que eviten la progresión de la enfermedad
coronaria y el desarrollo de eventos
cardiovasculares.
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Tomado de:"Enfermedad cardiovascular aterosclerótica: la utilidad de la proteína
C reactiva en la identificación de la placa «vulnerable»
y del paciente «vulnerable»".
Autor:Ramón Arroyo-Espligueroa, Pablo Avanzasb y Juan C. Kaskic
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